243 Effets du tritium in utero risque chez l’enfant s’appuient sur l’analyse des données physiologiques d’équilibre hydrique en fonction de l’âge et sur les résultats d’études expérimentales de transfert d’HTO chez le jeune rat. Ainsi, chez l’enfant, en l’absence de données spécifiques dépendantes de l’âge, les mêmes extrapolations que pour l’HTO ont été effectuées pour l’OBT à partir de données obtenues chez l’adulte (ICRP, 1989). En 2002, la biocinétique et la dosimétrie d’une exposition au tritium in utero ont été abordées dans les recommandations de la publication n°88 de la CIPR (2002). Chez l’embryon, la dose est analogue à celle de la paroi utérine ; chez le fœtus, la distribution dans les tissus est considérée comme analogue à celle du jeune enfant (trois mois). En fonction de l’âge fœtal, des valeurs de dose efficace ont été établies à partir de données expérimentales de transfert placentaire après ingestion de tritium par la mère avant ou pendant la grossesse. Ainsi, la dose efficace chez l’enfant est supérieure à celle de sa mère après exposition maternelle entre la conception et la fin de la grossesse. Malgré ces données biocinétiques et dosimétriques qui apparaissent relativement précises, les conséquences sanitaires d’une exposition in utero restent relativement méconnues. 4 Effets du tritium in utero Les données expérimentales proviennent essentiellement d’études cellulaires et animales après exposition à l’eau tritiée (HTO). En revanche, peu d’études analysent les conséquences biologiques de l’exposition à l’OBT. De plus, les résultats diffèrent fortement en fonction du protocole expérimental : il s’agit pour la plupart d’études sur des cellules en culture ou sur des modèles animaux exposés par injection intraveineuse de molécules tritiées. D’autre part, les doses et débits de dose utilisés sont élevés et rarement comparables, ce qui rend complexe l’interprétation de ces études. Enfin, on ne dispose pas actuellement de données expérimentales sur des expositions chroniques à faible débit et faible dose cumulée pour des expositions in utero ou chez le jeune rongeur. Qu’il soit sous forme HTO ou de molécules organiques OBT, le tritium traverse aisément la barrière placentaire. Les mécanismes de prolifération, migration et différentiation étant étroitement liés chez l’embryon, l’apoptose et la mutagenèse engendrées localement par le rayonnement bêta du tritium peuvent avoir des conséquences fonctionnelles (altération de l’organogenèse) ou tumorigènes. 4 1 Biocinétique Après inhalation ou ingestion l’HTO passe complètement et rapidement dans la circulation maternelle et traverse le placenta. Chez le fœtus, le tritium se répartit dans tous les tissus. Au cours de la croissance in utero, les teneurs en eau diminuent alors qu’elles augmentent chez la mère (augmentation du pool d’eau corporelle et des graisses). Cettemodification peut augmenter la période biologique de l’HTO chez la mère (12 jours environ en fin de grossesse au lieu de 9,6 jours). Les cinétiques de distribution de l’eau tritiée ont été étudiées sur différents modèles animaux (CIPR 88) : chez le fœtus, 3% de HTO se transforme en OBT (10% chez la mère) et les teneurs en HTO des tissus du nouveau-né correspondent à 65-70% des concentrations en HTO ingérée par la mère. Toutes les molécules tritiées présentes dans le sang maternel traversent le placenta, puis le comportement biologique dépend de la forme, HTO ou OBT. Quelle que soit la forme chimique d’entrée, la distribution rapide aboutit à un équilibre entre concentration maternelle (CM) et concentration chez le fœtus (CF), tel que le rapport CF/CM est égal à 1,6 : le transfert vers le fœtus est un transport actif (CIPR 88). D’après les calculs de dose, la dose efficace chez le fœtus est supérieure à celle de la mère : un rapport de 1 à 2 est maximal pour une exposition maternelle à 10 semaines de grossesse. Les études réalisées sur des modèles animaux in vivo ou in vitro, comparant les concentrations en tritium (libre ou lié) au niveau des tissus maternels et fœtaux après exposition à de l’eau tritiée ou à différents composés organiques tritiés (alimentation), durant toute ou une partie de la gestation, montrent des différences en fonction des espèces et des protocoles expérimentaux. Ainsi, l’interprétation des résultats de ces études doit tenir compte des différences entre les espèces animales : les fœtus humains ont un rapport poids du cerveau/poids total plus élevé par rapport aux autres mammifères, ainsi qu’un poids du tissu adipeux plus important. Des études expérimentales ont été réalisées chez le rat. La plupart des acides aminés subissent un transport actif au niveau des villosités placentaires. Les précurseurs de l’ADN (thymidine tritiée ou acides aminés tritiés) pourraient être préférentiellement incorporés dans l’ADN de cellules en multiplication active ou au niveau de protéines de structure. Cependant, cette incorporation préférentielle reste faible : 1,5 %de la totalité des OBT incorporés. D’autre part, ces concentrations fœtales sont similaires à celles retrouvées chez la mère (environ 2,5 %) (Takeda, 1991 et 1994). 4 2 Conséquences sur la morphogenèse et le développement La gravité des altérations fonctionnelles ou morphologiques du système nerveux central (SNC), observées chez les rongeurs (rat et souris), varie en fonction de l’âge gestationnel, des niveaux et de la durée d’exposition à du tritium. Une des difficultés dans l’analyse de ces données est leur caractère apparemment disparate quant à l’expression de la relation dose-effet et de la comparaison entre les études. En effet, suivant l’étude, la référence dosimétrique peut être soit l’activité totale incorporée par la mère, soit l’activité amenée par l’alimentation, soit une concentration dans l’eau de boisson, soit une dose estimée à tout ou partie du fœtus et à des âges variés. Cependant, il n’existe pas de facteur de conversion permettant de calculer la dose reçue par le fœtus en fonction de l’activité ingérée par la mère. Bien que la plupart des études s’attachent à conclure à une augmentation des effets avec l’exposition, il semble néanmoins difficile d’établir une réelle relation dose-effet sur la base de ces résultats et des incertitudes lés aux calculs dosimétriques. Ces précautions sont également à prendre en compte pour les études in vitro. Diverses conséquences sur la morphogenèse et le développement ont été mises en évidence: • des altérations de fonctions cognitives chez les jeunes rats après injections d’eau tritiée au 13ème jour de gestation respectivement de 241, 482 et 1445 kBq/g de poids du corps de la mère (Gao, 1999 ; Wang, 1995) ; • une réduction du nombre de cellules neurales après exposition de souris gestantes (13ème jour) par injection intrapéritonéale d’eau tritiée à des concentrations de 482, 964, 1928 et 3854 kBq/g de masse corporelle. La réduction de la masse cérébrale est associée à une réduction du nombre de certaines cellules cérébrales (cellules pyramidales) (Sun, 1997 ; Gao, 1999) confirmant des études plus anciennes (Zamenhof, 1981 ; Zamenhof, 1990). Sur le plan biologique, ces atteintes morphologiques sont corrélées à : • une augmentation de la concentration de tritium dans le SNC de rats nouveaux nés, par rapport aux autres organes, après exposition à de l’eau tritiée (injection intra-péritonéale de 8,14 MBq/g), ainsi qu’une atrophie testiculaire avec destruction de la spermatogenèse (Yamada, 1996); • une augmentation des lésions et de la mortalité par apoptose de neuroblastes au niveau du cervelet des fœtus de souris après exposition des mères à plusieurs dizaines ou centaines de kBq/mL d’HTO (eau de boisson), l’effet augmentant avec les doses cumulées (Jain, 1996) ; • une augmentation du marquage de certains acides aminés (tryptophane) d’autant plus élevée qu’il s’agit d’une incorporation de molécules tritiées à des protéines cérébrales de rats exposés sur trois générations à de l’eau tritiée (37 kBq/mL) ou à une alimentation contenant 48,1 kBq/g d’OBT (Kowalska, 1985).
RkJQdWJsaXNoZXIy NjQ0NzU=